Czy powinniśmy badać DNA każdego człowieka?

Kelly Kashmer przypisuje badaniom genetycznym uratowanie jej życia.

W 2014 roku, podczas rutynowej wizyty lekarskiej, asystentka lekarza zaczęła zadawać pytania dotyczące jej krewnych i ich doświadczeń z rakiem. Kiedy mentalnie wspinała się po swoim drzewie genealogicznym, przypomniała sobie, że u jej babci ze strony matki i ciotki zdiagnozowano raka. Szczegóły były niewyraźne (później dowiedziała się, że obie zmarły na raka jajników). Ale, jak rozumowała, wszyscy byli starsi niż 60 lat, kiedy zostali zdiagnozowani. Kashmer był młody – tylko 31 – i zajęty.

PA zaleciła badania genetyczne pod kątem wariantów znanych z powiązania z dziedzicznymi rakami piersi i jajników. Mutacja w genie BRCA zwiększa pięciokrotnie życiowe ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiety, a leczenie raka, ogólnie rzecz biorąc, jest bardziej skuteczne w najwcześniejszych stadiach. Kashmer, która skupiała się na wychowywaniu swoich dwóch inteligentnych i pełnych werwy córek w wieku 1 i 3 lat, nie wiedziała nic o mutacjach, ryzyku i badaniach przesiewowych.

„Naprawdę, nigdy nie słyszałam nic poza tym, że byłam w linii Target i zobaczyłam artykuł o Angelinie Jolie”, mówi Kashmer, która mieszka w Fort Mill, SC. W 2013 r. aktorka, której własna matka zmarła na raka piersi, ogłosiła, że ma pozytywny wynik testu na patogenną mutację BRCA i poddała się podwójnej mastektomii i rekonstrukcji.

Kashmer wyraziła zgodę, nie wiedząc, że ubezpieczenie nie pokryje testu. Później została obciążona kwotą 5 000 dolarów. „Gdyby moja firma ubezpieczeniowa mi to powiedziała, powiedziałabym 'Nie wykonuj tego'”, mówi teraz. Wtedy nie myślała o tym zbyt wiele: Wychodząc, wyrzuciła broszury informacyjne, które PA dał jej na temat ryzyka genetycznego.

Dwa tygodnie później dowiedziała się, że jej test na mutację w genie BRCA2 był pozytywny. Dwa tygodnie później, po wykonaniu badań, które miały być podstawowymi – rezonansu magnetycznego i mammografii – zdiagnozowano u niej raka piersi w II stadium, potrójnie ujemnego. „Byłam bardzo aktywna, bardzo zdrowa, a nasze życie po prostu wywróciło się do góry nogami” – mówi. „Zdecydowanie zostałam wrzucona w sam środek tego wszystkiego”.

Z perspektywy czasu, uważa ten test genetyczny za ostrzeżenie i błogosławieństwo w przebraniu: Bez niego nie miałaby badań obrazowych ani nie zostałaby zdiagnozowana, ani nie byłaby w stanie działać na podstawie diagnozy, tak niepożądanej, jak była. Jej doświadczenie rodzi ciekawe pytanie: Co by było, gdyby każdy miał dostęp do badań przesiewowych, nie tylko w przypadku raka piersi, ale każdej uleczalnej choroby?

W tej chwili badania genetyczne nie są zwykle stosowane jako narzędzie pierwszej linii w medycynie. Mogą być oferowane wraz z innymi narzędziami do badań przesiewowych, gdy historia rodziny danej osoby wskazuje na zwiększone, dziedziczne ryzyko choroby, lub po otrzymaniu diagnozy. Dane te mogą pomóc w podjęciu decyzji o leczeniu osób cierpiących na niektóre choroby serca. Sekwencjonowanie guzów stało się rutyną w opiece nad chorymi na raka, ponieważ niektóre terapie celowane są powiązane z określonymi mutacjami.

Nie jest to rutynowo oferowane w praktyce podstawowej opieki zdrowotnej, ale niektórzy badacze, genetycy i dostawcy mówią, że może powinno być. Testy genetyczne, w przyszłości, mogą być uniwersalnym narzędziem przesiewowym. W miarę jak sekwencjonowanie staje się tańsze, a badania odkrywają powiązania między odmianami i ryzykiem, badania genetyczne mogą wspierać podejście do medycyny „precyzyjnego zdrowia publicznego”, które pozwala każdemu – nie tylko osobom z diagnozą lub dostępem do testów – korzystać z narzędzi medycyny precyzyjnej.

Wykorzystanie precyzyjnych informacji molekularnych do pomocy populacji brzmi jak sprzeczność. „Precyzyjne zdrowie publiczne wydaje się niemal oksymoroniczne, gdy patrzysz na terminy”, mówi Laura Milko, PhD, badacz genetyki zdrowia publicznego na Wydziale Genetyki Uniwersytetu Północnej Karoliny w Chapel Hill. Jednak ona i inni zwolennicy twierdzą, że testy genetyczne na obecność szkodliwych mutacji i związane z nimi interwencje – jeśli są odpowiednio połączone z innymi narzędziami do badań przesiewowych – sugerują skuteczny sposób na dotarcie do większej części populacji narażonej na ryzyko.

Od 2014 r., kiedy u Kashmer zdiagnozowano raka piersi, koszt testów genetycznych spadł do kilkuset dolarów, a nie kilku tysięcy. I w przeciwieństwie do przypadku sprzed 9 lat, niektóre plany ubezpieczeniowe obejmują teraz testy zalecane przez lekarza, choć polityki różnią się w zależności od firmy i stanu. (Zmiany te pomogły zwiększyć świadomość i dostęp do badań, a zwolennicy twierdzą, że powszechne stosowanie testów genetycznych zwiększyłoby prawdopodobieństwo podjęcia działań zapobiegawczych przez osoby, które są w grupie ryzyka i nie wiedzą o tym.

„Aby precyzyjne zdrowie było sprawiedliwe dla wszystkich, musi być dostępne dla wszystkich”, mówi Milko. Mimo że koszt sekwencjonowania spadł, „to, co dzieje się teraz, to fakt, że 'zdrowi, zamożni’ ludzie są w stanie uzyskać dostęp do takich rzeczy jak testy genetyczne.” Jest to częściowo spowodowane kosztem testu, który nadal wynosi co najmniej setki dolarów, a częściowo różnicami w dostępie do wysokiej jakości opieki. Ludzie z niektórych grup etnicznych lub rasowych, lub o niskim statusie socjoekonomicznym, otrzymują testy genetyczne w nieproporcjonalnie wysokim stopniu.niższych stawkach niż zamożni, biali pacjenci, co oznacza, że osoby o wysokim ryzyku z powodu odziedziczonych genów mają mniejsze szanse, aby się o tym dowiedzieć. Populacyjne badania DNA wskazują na sposób zaradzenia dysproporcjom we wskaźnikach badań przesiewowych wśród osób z różnych grup rasowych, etnicznych lub społeczno-ekonomicznych.

Jednocześnie istnieje szeroka przepaść między potencjałem a wprowadzeniem testów w życie. Nie istnieją żadne zalecane wytyczne ani przyjęte standardy dla programów populacyjnych badań przesiewowych DNA. Prywatność i obawy etyczne obfitują w osobiste dane genetyczne, a firmom ubezpieczeniowym brakuje systematycznego sposobu na zwrot kosztów za testy.

Ale zapłatą za nawigowanie tych wyzwań, mówi Milko, byłoby dobrodziejstwo dla zdrowia publicznego i potencjalny spadek diagnoz wielu chorób. „Obietnica jest taka, że pozwoliłoby nam to na przesiewanie ludzi przed objawami, idealnie wdrożone w taki sposób, że każdy miałby do niego dostęp”, mówi. Ale „idealnie wdrożony” pozostaje poza zasięgiem w tej chwili, mówi, a stawka z błędem obejmują podsycanie nieufności do medycyny, co nierówności zdrowotne gorzej, i powodując nadmierny stres dla pacjentów. „W tej chwili musimy przyjrzeć się, jak wdrożyć to w etyczny i sprawiedliwy sposób, i upewnić się, że nie skaczemy z klifu”.

Filling In the Gaps

Wytyczne dotyczące badań przesiewowych istnieją dla różnych chorób, ale nie wykorzystują one DNA. Badania przesiewowe noworodków poszukują biomarkerów przenoszonych przez krew, które ujawniają choroby genetyczne. Narzędzia obrazowania, takie jak mammografia i rezonans magnetyczny, są używane do znalezienia raka piersi. Kolonoskopia może ujawnić guzy jelita grubego i polipy przedrakowe, które można bezpiecznie usunąć. Badania krwi identyfikują osoby z wysokim poziomem cholesterolu, który jest związany z wyższym ryzykiem chorób serca i udaru.

Metody te nie są doskonałe, a naukowcy nadal debatują nad ich korzyściami. Pozytywny wynik mammografii, na przykład, może prowadzić do nadmiernego leczenia, a w przybliżeniu połowa wszystkich kobiet, które regularnie poddają się badaniom przesiewowym w kierunku raka piersi, będzie miała fałszywie pozytywny wynik po 10 latach corocznych badań. Konwencjonalne wytyczne dotyczące badań przesiewowych również nie łapią wszystkich: Analiza z 2018 roku ponad 50 000 eksomów – części genów, które zawierają kod białek – wykazała, że spośród mężczyzn i kobiet, u których testy były pozytywne dla „znanej patogennej” lub „prawdopodobnie patogennej” wariacji w genie BRCA1 lub BRCA2, prawie połowa nie spełniała standardowych wytycznych dotyczących zalecania testów klinicznych.

Używając tylko tych wytycznych, „nadal przegapilibyśmy połowę tych mutacji”, mówi doradca genetyczny Erica Ramos. Obecnie jest ona kierownikiem w Genome Medical, w San Diego, i służy w panelu doradczym dla programu All of Us Narodowego Instytutu Raka, który analizuje dane zdrowotne, w tym dane genomowe, od ochotników.

„Jeśli przesiewasz wszystkich dla BRCA1 i 2, wtedy nie musisz się martwić o osobistą i rodzinną historię dla tych genów przed testem”, mówi Ramos, dodając, że te historie są nadal ważne dla zalecania kolejnych kroków. Rak piersi jest jednym z przykładów, ale wytyczne dotyczące badań przesiewowych w przypadku innych uleczalnych chorób – w tym innych nowotworów i chorób serca – podobnie pomijają dużą część właściwych pacjentów.

A Rough Road to Realization

Program przesiewowych badań genetycznych populacji oferuje rozwiązanie, ale powszechne stosowanie będzie obfitowało w wyzwania, mówi Ramos. Te zaczynają się od ustalenia, jak dotrzeć do ludzi. „Jeśli mamy zamiar złapać ludzi zanim zachorują, musimy wprowadzić to do podstawowej opieki zdrowotnej”, mówi. To jest duże wyzwanie: Lekarze podstawowej opieki zdrowotnej są już często przytłoczeni i mogą nie czuć się komfortowo z zawiłościami interpretacji testów genetycznych, mówi. Ponadto, według badań przeprowadzonych przez Kaiser Family Foundation, połowa osób w wieku od 18 do 49 lat nie ma nawet lekarza pierwszego kontaktu.

Jest też kwestia prywatności i zaufania. Wśród doniesień o policjiużywającej DNA z pobrań krwi noworodków do śledztw kryminalnych i naruszeń bezpieczeństwa w firmach zajmujących się testami genetycznymi, ludzie mogą się martwić o bezpieczeństwo własnych danych. Albo jak mogą być wykorzystane. Kashmer, w Południowej Karolinie, odkryła, że nie kwalifikuje się do polisy ubezpieczeniowej na życie po tym, jak test genetyczny wykazał mutację BRCA, na przykład. To nie jest niezwykłe: Chociaż prawo federalne zabrania ubezpieczycielom medycznym opierania decyzji o pokryciu na testach genetycznych, firmy oferujące ubezpieczenia na życie mogą żądać informacji genetycznych od potencjalnych klientów lub z ich dokumentacji medycznej.

Inną kwestią jest to, kiedy oferować testy i na jakie geny testować. „Chcemy zrozumieć, kto jest zagrożony pewnymi warunkami, które są wysoce podatne na działania, co oznacza, że jest coś, co moglibyśmy zrobić dzisiaj, aby zmniejszyć ryzyko”, mówi Noura Abul-Husn, MD, internista i genetyk medyczny z Icahn School of Medicine w Mount Sinai, w Nowym Jorku. Niedawno dołączyła ona do 23andMe, firmy zajmującej się testowaniem genów u konsumentów, aby pomóc w opracowaniu sposobów połączenia genomiki konsumenckiej z opieką kliniczną.

Wiedza o potencjalnie szkodliwych mutacjach jest najbardziej przydatna, jeśli jest połączona z działaniem klinicznym, mówi Abul-Husn. CDC zidentyfikowało trzy warunki, które mają dostępne testy genetyczne, opcje leczenia oparte na tych wynikach i rygorystyczne dowody na korzyści. Są to dziedziczne raki piersi i jajnika, zespół Lyncha (który zwiększa szanse na wiele nowotworów) oraz rodzinna hipercholesterolemia (która zwiększa szanse na atak serca w młodym wieku). Wczesna interwencja w tych warunkach, mówi Milko, ma największe szanse na sukces w zapobieganiu zagrażającym życiu powikłaniom.

Glimpses of the Future

Milko pracuje nad projektem, finansowanym przez National Human Genome Research Institute, w celu opracowania podejścia do przesiewowych badań genomowych opartych na wieku. „Dodalibyśmy to do rutynowych wizyt zdrowotnych dla odpowiednich grup wiekowych w celu interwencji”, mówi. Oznacza to, że nie badania przesiewowe dla chorób, na przykład, które zwykle nie pojawiają się aż do dorosłości. Celem, mówi, byłoby znalezienie harmonogramu badań, który dostosowuje się do najlepszego czasu, aby wkroczyć do zapobiegania choroby. A ponieważ nowe metody leczenia stają się dostępne dla innych warunków wykrywanych przez mutacje, mówi, liczba testowanych mutacji będzie rosła.

Inne projekty również opracowują szczegóły dla programów przesiewowych DNA. Te obejmują mapę drogową dla genomowego programu przesiewowego dla zdrowych dorosłych,opublikowana przez National Academy of Medicine w 2018 roku, a także badanie kliniczne analizujące wykorzystanie sekwencjonowania całego genomu w badaniach przesiewowych noworodków. (Milko mówi, że z całego serca popiera wnioski z tego dokumentu, które sugerują, że podczas gdy badania przesiewowe populacji mają ogromny potencjał w wykrywaniu ryzyka genetycznego dla chorób dziedzicznych u zdrowych osób dorosłych, przedwczesne jest wdrażanie programów na dużą skalę bez dalszych badań. „Badania przesiewowe noworodków działają wyjątkowo dobrze i nie chcemy wprowadzać sekwencjonowania genomowego, jeśli niepotrzebnie sprawi to, że rodzice będą czuli się niekomfortowo”)